El gen XAF1 modula el riesgo de desarrollar cánceres asociados a la mutación «TP53 brasileña».

Las mutaciones somáticas en el gen TP53 son una de las alteraciones más comunes en los cánceres humanos, y las mutaciones de la línea germinal de este gen son la causa del síndrome de Li-Fraumeni, que predispone a una amplia gama de cánceres. Este estudio, publicado en la revista Science Advances, muestra que una mutación en el gen XAF1 modula la probabilidad de aparición de cáncer (penetrancia) en portadores de la mutación TP53 p.R337H («mutación brasileña»), que está extendida en la población de los estados del sur del Brasil.

Las mutaciones de la línea germinal en el gen supresor de tumores TP53 son la causa del síndrome de Li-Fraumeni, que predispone al desarrollo de varios tipos de cáncer. Mientras que casi el 100% de los portadores de las mutaciones «clásicas» del tipo TP53 (que reducen la capacidad de la proteína para unirse al ADN) desarrollan cánceres durante su vida, las mutaciones que afectan a otras áreas de la proteína predisponen al cáncer con menor penetración. Este es el caso del mutante p53 p.R337H, que retiene en gran medida la actividad de la proteína de tipo silvestre y se asocia con diferentes tipos de cáncer con menos del 10% de penetración. Esta mutación fundadora está muy extendida en la población de los estados meridionales y sudorientales del Brasil y las patologías asociadas representan un verdadero problema de salud pública para una población en riesgo de unos 100 millones de personas.

Como parte del proyecto de investigación EXPOGEN-CANCER del CNRS, los científicos del Hospital Infantil de Investigación de St. Jude, el Hospital Pequeno Príncipe y el CNRS se interesaron en los factores genéticos y ambientales que pueden influir en el desarrollo del cáncer en los portadores de la mutación TP53 p.R337H. Han identificado, en algunos portadores de esta mutación, una variante sin sentido del gen XAF1 (un gen muy cercano al TP53 del cromosoma 17). La presencia de esta nueva mutación (p.E134X) aumenta significativamente la incidencia de ciertos tipos de tumores, en particular los sarcomas, dentro de este subgrupo. Los estudios in vitro han demostrado que la proteína silvestre XAF1 aumenta significativamente la capacidad de regular la expresión de los genes diana p53, mientras que la proteína mutante XAF1 p.E134X ha perdido este efecto.

Estos resultados tienen implicaciones muy importantes para el seguimiento clínico y la detección temprana de tumores en portadores de la mutación TP53 p.R337H.

Diagrama del cromosoma 17 humano. Los genes XAF1 y TP53 están aproximadamente a 2 Mbases de distancia en la banda cromosómica 17p13.1 (Foto: E.M. Pinto et al)

Artículo original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53