Le gène XAF1 module le risque d’apparition des cancers associés à la mutation « TP53 brésilienne »

Les mutations somatiques du gène TP53 sont l’une des altérations les plus fréquentes dans les cancers humains, et les mutations germinales de ce gène sont la cause du syndrome de Li-Fraumeni, qui prédispose à un large éventail de cancers. Cette étude, publiée dans la revue Science Advances, montre qu’une mutation du gène XAF1 module la probabilité d’apparition (pénétrance) du cancer chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H (« mutation brésilienne »), qui est très répandue dans la population des États du sud du Brésil.

Les mutations germinales du gène suppresseur de tumeurs TP53 sont la cause du syndrome de Li-Fraumeni, qui prédispose au développement de plusieurs types de cancers. Tandis que presque 100% des porteurs de mutations TP53 de type « classique » (réduisant la capacité de liaison de la protéine à l’ADN) développent des cancers pendant leur vie, d’autres mutations touchant d’autres domaines de la protéine prédisposent au cancer avec une pénétrance plus faible. C’est le cas du mutant p53 p.R337H, qui retient en grande partie l’activité de la protéine de type sauvage et qui est associé à différents types de cancer avec une pénétrance inférieure à 10%. Cette mutation fondatrice est très répandue dans la population des États du Sud et du Sud-est du Brésil et les pathologies qui lui sont associées représentent un véritable problème de santé publique pour une population à risque d’environ 100 millions de personnes.

Dans le cadre du projet de recherche International CNRS EXPOGEN-CANCER, les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital, de l’Hôpital Pequeno Principe et du CNRS se sont intéressés aux facteurs génétiques et environnementaux pouvant agir sur le développement d’un cancer chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H. Ils ont identifié, chez certains porteurs de cette mutation, un variant non-sens du gène XAF1 (gène très proche de TP53 sur le chromosome 17). La présence de cette nouvelle mutation (p.E134X) augmente significativement l’incidence de certains types tumoraux, notamment de sarcomes au sein de ce sous-groupe. Des études in vitro ont montré que la protéine XAF1 de type sauvage augmente significativement les capacités de régulation de l’expression des gènes cible de la p53, tandis que le mutant XAF1 p.E134X a perdu cet effet.

Ces résultats ont des implications très importantes pour le suivi clinique et le dépistage précoce des tumeurs chez les porteurs de la mutation TP53 p.R337H.

Schéma du chromosome 17 humain. Les gènes XAF1 et TP53 se trouvent à une distance d’environ 2 Mbases dans la bande chromosomique 17p13.1 (Photo : E.M. Pinto et al)

Article original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53