O gene XAF1 modula o risco de desenvolver cânceres associados com a mutação “TP53 brasileira”.

As mutações somáticas no gene TP53 são uma das alterações mais comuns nos cânceres humanos, e as mutações na linha germinal deste gene são a causa da síndrome de Li-Fraumeni, que predispõe a uma ampla gama de cânceres. Este estudo, publicado na revista Science Advances, mostra que uma mutação no gene XAF1 modula a probabilidade de ocorrência de câncer (penetração) em portadores da mutação TP53 p.R337H (“mutação brasileira”), que é generalizada na população dos estados do sul do Brasil.

As mutações da linha germinativa no gene supressor de tumores TP53 são a causa da síndrome Li-Fraumeni, que predispõe ao desenvolvimento de vários tipos de câncer. Enquanto quase 100% dos portadores de mutações do tipo “clássico” TP53 (reduzindo a capacidade da proteína de se ligar ao DNA) desenvolvem cancros durante sua vida útil, as mutações que afetam outras áreas da proteína predispõem ao câncer com menor penetração. Este é o caso do mutante p53 p.R337H, que mantém em grande parte a atividade da proteína do tipo selvagem e está associado a diferentes tipos de câncer com penetração inferior a 10%. Esta mutação fundadora é generalizada na população dos estados do sul e sudeste do Brasil e as patologias associadas representam um verdadeiro problema de saúde pública para uma população em risco de cerca de 100 milhões de pessoas.

Como parte do projeto de pesquisa internacional CNRS EXPOGEN-CANCER, cientistas do Hospital de Pesquisa Infantil St. Jude, do Hospital Pequeno Príncipe e do CNRS estavam interessados nos fatores genéticos e ambientais que podem influenciar o desenvolvimento do câncer em portadores da mutação TP53 p.R337H. Eles identificaram, em alguns portadores dessa mutação, uma variante sem sentido do gene XAF1 (um gene muito próximo do TP53 no cromossomo 17). A presença desta nova mutação (p.E134X) aumenta significativamente a incidência de certos tipos de tumores, particularmente os sarcomas, dentro deste subgrupo. Estudos in vitro mostraram que a proteína XAF1 do tipo selvagem aumenta significativamente a capacidade de regular a expressão dos genes alvo p53, enquanto que o XAF1 mutante p.E134X perdeu este efeito.

Estes resultados têm implicações muito importantes para o acompanhamento clínico e a detecção precoce de tumores em portadores da mutação TP53 p.R337H.

Diagrama do cromossomo humano 17. Os genes XAF1 e TP53 são aproximadamente 2 Mbases separadas na banda cromossômica 17p13.1 (Foto: E.M. Pinto et al)

Artigo original : https://insb.cnrs.fr/fr/cnrsinfo/le-gene-xaf1-module-le-risque-dapparition-des-cancers-associes-la-mutation-tp53